admin Site Admin
: 05.09.2006 : 6
|
: 07.09.2006 15:05 : Лекарства, обладающего 100% эффективностью - нет и не будет |
|
|
Лекарство, обладающее 100%-ой эффективностью и не имеющее побочных эффектов, создать никому не удалось. Да и вряд ли удастся. Если, конечно, речь не идет о генетически однородной группе пациентов: в этом случае фармакогеномика (наука, занимающаяся изучением генома человека с целью поиска максимально подходящего препарата — с абсолютной эффективностью при полном отсутствии побочных эффектов) успех гарантирует. Если и не полный, то, по крайней мере, частичный.
Всякое решение плодит новые проблемы.
(Следствие одного из законов Мерфи)
На один и тот же лекарственный препарат люди реагируют по-разному в зависимости от сопутствующей медикаментозной терапии, возраста, функционального состояния организма и от его генетических особенностей. Влияние первых трех параметров на эффективность того или иного лекарства количественной оценке не поддается. Вклад наследственных факторов, по оценкам исследователей, варьирует от 20% до 95%.
Замечу, что под «наследственными факторами» подразумеваются различия в структурных генах, ответственных за синтез ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, белков, их транспортирующих и рецепторов, за счет связывания с которыми они реализуют свое действие.
По современным представлениям, в биотрансформации лекарств участвует более тридцати «ферментных семейств».
Лучше всего изучено на сегодняшний день суперсемейство цитохромов Р-450, включающее 120 семейств, которые в свою очередь состоят из подсемейств.
Предложенная классификация основана на степени различий аминокислотного состава белковой части ферментов: для членов одного семейства различия аминокислотного состава, обусловленные мутациями в кодирующих генах, составляют около 60%, для членов одного подсемейства этот показатель не превышает 35%.
Но в метаболизме лекарств задействованы не все цитохромы Р-450, а только некоторые представители четырех семейств. Именно они, точнее, модификации в их структурных генах, ответственны за эффективность и побочные эффекты многих лекарств. (Так что свое неофициально название — лекарство-метаболизирующие ферменты — цитохромы Р-450 получили вполне заслуженно.)
Так, результаты исследований свидетельствуют о том, что эффективность антиретровирусной терапии ингибиторами протеаз или ингибиторами обратной транскриптазы определяется «индивидуальными особенностями» генов, кодирующих ферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C19. А назначение антикоагулянта Варфарина в обычных дозах пациентам с наследственной недостаточностью фермента CYP2C9 чревато тяжелыми внутренними кровотечениями. (Для справки: первые три буквы — аббревиатура английского названия цитохрома Р-450 — означают принадлежность к суперсемейству, следующая за ними цифра — принадлежность к семейству; затем идет буква, означающая подсемейство, и цифра, означающая изоформу, или индивидуальный фермент.)
И что интересно: частота встречаемости «дефектных» структурных генов варьирует не только в зависимости от расовой или этнической принадлежности индивида. К примеру, носителем «дефектного» гена CYP3A5 является каждый четвертый представитель европеоидной расы и каждый второй представитель негроидной расы, а модифицированный вариант гена, ассоциирующийся с понижением активности фермента CYP2С19, встречается у 75–80% азиатов и примерно у 15% славян и афроамериканцев. Но, пожалуй, самое любопытное, что уменьшение ферментативной активности может быть обусловлено и несколькими модификациями структурных генов с различной частотой встречаемости. Например, снижение активности фермента CYP2C9 может быть обусловлено, по меньшей мере, двумя модификациями. Первая модификация у азиатов вообще не встречается и в то же время идентифицируется у 8–9% славян и у 1–4% афроамериканцев. Вторая модификация встречается у 0,5–1,5% афроамериканцев, у 1,7–5% азиатов и у 6–10% славян. С учетом этого обстоятельства несколько лет назад в США было выдано разрешение на производство и реализацию теста на основе ДНК-микрочипа для генотипирования пока только двух ферментов из суперсемейства цитохромов (CYP2D6 и CYP2C19), активных участников метаболизма как минимум каждого четвертого препарата рецептурного отпуска. Кстати, благодаря ДНК-микрочипу экспертам удалось доказать, что причиной смерти девятилетнего мальчика стала не передозировка Прозака, а дефект гена CYP2D6. Однако о широком клиническом применении CYP-тестов говорить пока не приходится.
Другое дело — тиопуринметилтрансфераза (ТПМТ): во многих зарубежных клиниках определение активности ТПМТ превратилось в рутинную процедуру при назначении тиогуанина и меркаптопурина. (Оба препарата принадлежат к группе антиметаболитов пуринов, обладают выраженной иммуносупрессивной активностью, применяются в лечении острой лейкемии и для профилактики отторжения пересаженных органов и тканей).
Тиопуринметилтрансфераза обладает способностью обезвреживать тиогуанин и меркаптопурин. Генетически обусловленный дефицит этого фермента — явление достаточно распространенное: у одного из трехсот человек ТПМТ отсутствует вообще и примерно у каждого десятого она недостаточно активна. А как показывает практика, при отсутствии тиопуринметилтрансферазы прием тиогуанина и меркаптопурина может привести к фатальным последствиям вместо терапевтического эффекта. При недостаточной активности фермента оба препарата могут обеспечить терапевтический эффект при минимальном риске нежелательных осложнений, если их назначать в дозах, подобранных с учетом уменьшения активности тиопуринметилтрансферазы.
Кроме того, известно, что у пациентов с наследственным дефицитом ТПМТ может наблюдаться повышенная выраженность супрессивного действия сульфонилмочевины на костный мозг. Причем нежелательный эффект может усиливаться при одновременном применении этого препарата с сульфасалазином и месалазином.
Что касается других ферментов, то здесь имеет смысл упомянуть о недавно обнаруженных гендерных различиях структурного гена фермента, участвующего в метаболизме дофамина.
Судя по результатам исследования больных нарколепсией, «женский» ген обеспечивает синтез малоактивной формы фермента, «мужской» ген, напротив, — высокоактивной, вследствие чего мужчинам требуется на 100 мг препарата больше, чем женщинам.
Среди белков, вовлеченных в транспорт лекарств, лучше всего изучены АТФ-зависимые «транспортеры», в частности, Р-гликопротеин.
Р-гликопротеин кодируется геном mdr-1, состоит из 1280 аминокислот, имеет два АТФ-связывающих участка и 12 трансмембранных доменов. Домены образуют в мембране поры, через которые осуществляется выброс из клетки цитотоксических веществ — билирубина, противоопухолевых лекарств, сердечных гликозидов, иммуносупрессоров, глюкокортикоидов, ингибиторов протеаз и обратных тракскриптаз.
В норме Р-гликопротеин синтезируется в эпителии почек, печени, поджелудочной железы и кишечника, в эндотелии капилляров головного мозга и яичников, в некоторых гемопоэтических и иммунокомпетентных клетках.
Образование Р-гликопротеина (по выражению генетиков, экспрессия гена mdr-1) в опухолевых клетках ассоциируется с резистентностью к химиотерапии при саркомах, нейробластомах, новообразованиях молочной железы, некоторых острых и хронических миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваниях. До недавнего времени считалось, что множественная лекарственная резистентность реализуется исключительно благодаря способности Р-гликопротеина «выкачивать» цитотоксические вещества из цитоплазмы. Однако исследования последних лет показали, что это не совсем так. Как выяснилось, Р-гликопротеин наделен и другими способностями. Он может инактивировать лекарственные препараты, проникшие внутрь клетки за счет защелачивания внутриклеточной среды и ингибировать апоптоз (т. е. запрограммированную гибель клетки) вне зависимости от того, каким из трех основных путей индуцируется апоптоз: активацией рецепторов семейства факторов некроза опухоли, выделением активированными Т-лимфоцитами гранулярного белка гранзима-В или генами семейства BCL-2.
Как бы то ни было, но эффективность противоопухолевых лекарств зависит от количества Р-гликопротеина. Влияет ли на их эффективность генотип Р-гликопротеина Влияет, но механизм реализации этого влияния неизвестен. Как неизвестен он и для других препаратов, к примеру, дигоксина или ингибиторов протеаз и обратной транскриптазы, эффективность которых ассоциируется с определенными генотипами Р-гликопротеина. Неизвестны пока и механизмы лекарственной резистентности, обусловленные рецепторами, через которые лекарства опосредуют свое действие. Единственное, что не вызывает сомнений, — существование связи между генотипами рецепторов и эффективностью некоторых лекарств. В частности, между полиморфизмом гена хемокинового рецептора CCR5 и реакцией на антиретровирусную терапию больных СПИДом, между определенным генотипом B-1-адренорецепторов и устойчивостью к атенололу, между генетическим полиморфизмом B-2-адренорецепторов и эффективностью ингаляционной терапии B-агонистами.
Кроме того, на эффективность лекарств могут влиять и модификации гена GNB3, кодирующего одну из субъединиц мембранного белка G–«премника» и «ретранслятора» информации о связывании рецептора с лекарством. К примеру, эффективность Виагры составляет около 90%, среди носителей генотипа ТТ и примерно 50% среди носителей ТС- или СС-генотипов. Правда, непонятно, почему так происходит. Но для прогнозирования эффективности терапии это, в общем-то, и не так уж важно.
Действие лекарств зависит не только от генетического полиморфизма непосредственных участников абсорбции, биотрансформации и экскреции лекарственных средств. Есть и другие факторы влияния, действующие опосредованно.
Так, мутации в генах, кодирующих факторы коагуляции, существенно повышают риск развития тромбоза глубоких вен конечностей у женщин, принимающих контрацептивы. Мутантные формы белков-транспортеров натрия и кальция могут стать причиной заболевания или даже смерти в результате синдрома удлиненного Q-T интервала, индуцированного лекарством (к примеру, кларитромицином или сульфаметоксазоном).
При болезни Альцгеймера генетический полиморфизм аполипопротеина Е (APOE), по-видимому, играет определенную роль в ответе на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы, в частности, такрайном.
Но почему улучшение памяти и общего состояния после 30 недель лечения препаратом наблюдалось у 83% пациентов, не являющихся носителями гена АРОЕ4, и лишь у 40% больных, таковыми являющимися, непонятно. Не поддается объяснению и то, что у женщин корреляция между эффективностью терапии и наличием аллеля АРОЕ4 выражена гораздо сильнее, чем у мужчин. Да и молекулярные основы этой корреляции неизвестны. Ученые ограничиваются утверждением, что у пациентов с генотипом АРОЕ4 регулярное применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы не исключает развития холинергической дисфункции.
При изучении влияния полиморфизма аполипопротеина Е на эффективность гиполипидемических препаратов в лечении гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний выяснилось, что пробукол, гемфиброзил и статины обеспечивали наибольшее снижение уровня липопротеинов низкой плотности у пациентов с другим вариантом структурного гена аполипопротеина Е-АРОЕ2, несколько меньшее — у пациентов с вариантом АРОЕ3 и незначительное — у пациентов с генотипом АРОЕ4. С чем это связано, пока остается загадкой.
Угол зрения зависит от занимаемого места ( Закон Мерфи )
Л. В. Львова, к. биол. наук |
|